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　　1凍干技術原理及其特點
　　
　　1.1凍干技術原理冷凍干燥的機理就是將需干燥的物料在低溫下先行凍結至其共熔點以下,使物料中的水分變成固態的冰,然后在適當的真空環境下,通過加熱,使冰直接升華為水蒸氣而除去,從而獲得干燥的制品。
　　
　　1.2凍干技術特點凍干是一種使物料在低溫低壓下脫水的干燥工藝,與其他干燥方法相比,具有藥品不變質、易長期儲存、藥劑定量準確、脫水*、易復水再生、易進行無菌操作、利于熱敏性藥物保持活性、揮發成分損失少等優點[2～4];但也存在設備要求高、投資大、干燥速率低、時間長、能耗高、產品成本高等缺點和不足[5]。
　　
　　2凍干過程的技術指標
　　
　　2.1產品的預凍預凍主要為了固定產品、形成有利于升華的結晶、保證全部產品獲得相同細微結構。預凍不僅影響干燥速率,而且影響凍干產品質量。因此在凍結過程中必須考慮配方、凍結速率、凍結方式、凍結時間以及是否退火等問題。
　　
　　2.1.1配方的影響如果配方中固體含量太少,凍干藥品結構的機械性能不穩定,外觀可能會塌陷。尤其在干燥過程中,藥品微粒不能粘在基質上,逸出的水蒸氣會把這些微粒帶到小瓶的塞子上,甚至會帶到真空室中[6]。若用量太多,除增加成本外,還會影響到配制過程,如溶解度問題、凍干后的復溶等。為獲得均勻一致、表面光滑、穩定的產品,配方中須有填充劑、賦形劑、穩定劑等保護劑,文獻[7～9]對不同的保護劑進行了詳盡的研究。
　　
　　2.1.2凍結方式的影響凍結方式不同,產生的冰晶形態大小不同,干燥速率也不同。凍結分為全域過冷結晶和定向結晶兩類[10],全域過冷結晶指全部藥液處于相同或相近的過冷度下進行凍結的方式,分慢速凍結（制品每分鐘降溫1℃）和快速凍結（制品每分鐘降溫10～15℃）[11]。速凍的冰晶細小,沒有凍結濃縮現象,但升華阻力大,存在不*凍結現象。而慢凍晶格較大,存在凍結濃縮的現象[12]。定向結晶指一小部分藥液處于過冷狀態下進行凍結的方式。Thomas[13]將溶液用濕冰冷卻,瓶底用干冰冷卻,形成晶核,然后放到-50℃的擱板上凍結得到了表面無凍結濃縮層,結構均一的樣品。Martin[14]在真空為011kPa,擱板溫度為+10℃的條件下,讓溶液開始表面凍結,形成1～3mm的冰晶薄層。然后解除真空,降低擱板溫度到結晶溫度以下進行凍結,同樣實現了定向凍結。實驗證明,定向結晶凍結的干燥速率比全域過冷結晶的快。
　　
　　2.1.3預凍速率的影響預凍過程產生的機械效應和溶質效應會對生物細胞產生一定的破壞作用并引起生化藥品失活或變性[15]。
　　
　　對這種現象可采用下列措施解決:①預凍采用速凍法,先將擱板溫度降至-45℃,再放入產品急速冷凍,形成細微冰晶,使
　　
　　其來不及產生機械效應和溶質效應。②緩沖液要選用溶解度相當的緩沖配對鹽。③加入產品保護劑[16,17]。實驗證明,快速凍結導致升華速率低,解吸速率快;慢速凍結導致升華速率快,解吸速率慢[18]。
　　
　　2.1.4zui低凍結溫度的影響zui低凍結溫度和所凍樣品的共熔點有關,安全的凍結溫度低于共熔點10℃左右。若溫度太低,則會造成能源浪費。
　　
　　2.1.5凍結時間的影響適宜的凍結時間可以確保抽真空之前所有的產品都能凍實,避免因抽真空而噴瓶。由于物體的傳熱先表后里,凍干箱內的產品存在一定的溫度梯度,因此需要相應的保溫時間和改善傳熱效率來縮小溫差。
　　
　　2.1.6退火退火是指把凍結藥品升溫接近共熔點,保溫一段時間,再降低到凍結溫度的過程[19]。增加退火的原因:①強化結晶[20]。在凍結特別是快速凍結過程中,配方中結晶成分往往來不及*結晶,凍結濃縮液中還會有一部分水達不到zui大濃縮狀態。當退火的溫度高于配方的zui大濃縮玻璃化轉變溫度Tg’時,會促進再結晶的形成使結晶成分和未凍結水結晶*[21,22]。②提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉變溫度。從非晶相中除去Tg’較低的結晶成分,能夠提高非晶相的Tg’。Barry[23]在研究非晶態碳水化合物的水合物結晶規律時發現,經過退火之后的海藻糖干燥溶液的Tg’由31℃上升到79℃,大大提高了穩定作用。③改變冰晶形態和大小分布,提高干燥效率。James[21]認為不同成核溫度產生不同的冰晶形態和粒徑大小,繼而導致升華干燥的速率不均勻。而一個過程中的干燥速率是由zui慢的干燥藥品確定的,因此不均勻的干燥速率會影響藥品質量和生產經濟性。退火過程中的相行為和重結晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性,提高干燥效率和藥品均勻性。但由于目前實驗手段不夠*和理論知識缺乏,退火機理尚有疑問,加熱速率、退火溫度、退火時間等參數的選取還沒有依據。